Samenvatting

De Gleason score en graad-groep zijn cruciaal voor patiënten met prostaatkanker; samen met andere klinische parameters sturen ze voor een belangrijk deel het behandelplan. Pathologen bepalen de score en groep op basis van microscopische analyse van weefsel dat is weggenomen uit de prostaat, bijvoorbeeld door middel van een biopsie. Ondanks de cruciale rol van het graderingsysteem is het een subjectieve taak en bestaat er veel variabiliteit tussen pathologen. Deze variabiliteit verlaagt de effectiviteit van het graderingssysteem voor individuele patiënten. Dit proefschrift is het resultaat van ons onderzoek naar hoe kunstmatige intelligentie (AI) pathologen kan ondersteunen in dit proces om zodoende het diagnostisch proces te verbeteren.

In hoofdstuk 1 introduceerden we de verschillende thema’s die aan de basis lagen van dit proefschrift. We gaven een overzicht van de epidemiologie, het diagnostisch proces, het graderingsysteem en de problemen die hierin spelen. Als laatste introduceerden we een recente revolutionaire ontwikkeling binnen de pathologie: de digitalisatie en de uitfasering van analoge microscopen. Er ontstond daarmee ook een nieuw veld waar dit proefschrift een voorbeeld van is: de computationele pathologie.

Het bepalen van de Gleason score wordt door pathologen uitgevoerd op weefsel dat bewerkt is met de standaard hematoxyline-eosinekleuring (H&E). De ontwikkeling van AI voor dit proces vereist grote hoeveelheden data. Echter, het verzamelen van kwalitatief goede gelabelde data is niet gemakkelijk en vergt doorgaans vele kostbare pathologen-uren. Naast H&E, is het binnen de pathologie ook mogelijk om specifieke weefseltypen aan te kleuren met behulp van immuunhistochemie (IHC). In hoofdstuk 2 gebruikten wij IHC om semiautomatisch data te labelen. Door gebruik te maken van twee kleuringen, CK8/18 en P63, trainden we een systeem dat epitheel kon herkennen in IHC-gekleurde beelden. Door de IHC-beelden uit te lijnen met de H&E versie, waren we in staat een systeem te trainen op H&E. Het trainen vereiste geen handmatige annotaties doordat het systeem kon leren van de annotaties op de IHC-beelden. Deze methode bleek een snelle en effectieve manier te zijn om grote beelden te analyseren, bijvoorbeeld door het automatisch verfijnen van ruwe annotaties gemaakt door mensen.

Onze volgende stap was het ontwikkelen van een algoritme dat volledig automatisch prostaatbiopten kon analyseren, op dezelfde manier als een patholoog zou doen (Hoofdstuk 3). Net als de patholoog moest het algoritme op basis van een biopt een Gleason graad-groep afgeven. De benodigde dataset was echter nog niet voorhanden. Met behulp van het algoritme uit hoofdstuk 1 konden we semiautomatisch bijna 6000 biopten van labels voorzien. Het ontwikkelde algoritme bleek te presteren op het niveau van ervaren pathologen en was zelfs beter dan het merendeel van de pathologen in de studie. Het algoritme scoorde zowel hoog in het bepalen van de graad-groep als in het indelen van patiënten in relevante risicogroepen. Deze resultaten lieten zien wat de potentie is van AI voor de diagnostiek van prostaatkanker binnen de pathologie.

Om de resultaten uit hoofdstuk 3 te valideren was er meer onderzoek nodig om te bepalen of deze technologie ook toepasbaar zou zijn in andere centra en settings. In hoofdstuk 4 introduceerden we de PANDA challenge: een internationale programeercompetitie voor AI op het gebied van prostaatkankerdiagnostiek in de pathologie. Aan de competitie deden meer dan 1200 ontwikkelaars mee en de vijftien best presterende algoritmes werden uitgekozen voor uitgebreidere onafhankelijke analyse. Speciaal aan deze opzet was dat de ontwikkelaars geen toegang hadden tot de analyse, waardoor de mogelijkheid tot valsspelen miniem was en de resultaten volledig reproduceerbaar waren. We lieten zien dat AI-algoritmen in staat zijn om óp of zelfs boven het niveau van pathologen te presteren, ook wanneer je ze toepast op grote intercontinentale datasets.

De vraag bleef of algoritmen ook daadwerkelijk van nut kunnen zijn voor pathologen en patiënten. In hoofdstuk 5 lieten we pathologen het ontwikkelde algoritme uit hoofdstuk 3 gebruiken. We vergeleken daarna de prestaties van de pathologen mét en zonder AI. We vonden dat pathologen significant beter presteerden wanneer ze assistentie kregen van AI. Waar in de originele setting het algoritme nog beter presteerde, bleken de AI-ondersteunde pathologen nu beter te presteren dan de AI op zichzelf én beter dan pathologen zonder AI. Deze resultaten laten zien dat er een synergie kan zijn tussen patholoog en AI: beide hebben hun sterktes en zwaktes en juist de combinatie resulteert in de beste diagnose voor een patiënt.

Hoofdstuk 6 vatte de resultaten van dit proefschrift samen en gaf een overzicht van belangrijke thema’s die nu en in de toekomst gaan spelen binnen de computationele pathologie. Als eerste stipten we het belang aan van de beschikbaarheid van grote en kwalitatief goede datasets. Data speelt een cruciale rol binnen de AI en dit proefschrift was daar geen uitzondering op. Als tweede bespraken we stappen die nog genomen moeten worden om deze innovaties naar de klinische praktijk te brengen. Robuuste algoritmen die generaliseren naar externe labs, adequate veiligheidsmaatregelen tegen fouten die kunnen optreden, en een goed design voor de interface tussen algoritme en arts zijn van cruciaal belang voor implementatie en gebruik in de dagelijkse praktijk. Als derde en laatste focusten we op het gebruik van referentiestandaarden op patiëntniveau. Er is veel potentie voor algoritmes die, op basis van informatie van meerdere disciplines, het ziektebeloop voorspellen voor een individuele patiënt.

In dit proefschrift lieten we zien dat kunstmatige intelligentie de diagnostiek van prostaatkanker kan verbeteren. Algoritmes zijn in staat om op het niveau van ervaren pathologen te presteren, zelfs bij een complexe taak als het Gleason graderingsysteem. AI kan pathologen ondersteunen, en juist deze samenwerking kan de diagnostiek verbeteren met als uiteindelijke doel: een accuratere diagnose voor patiënten.